Пиоглитазон в лечении сахарного диабета 2–го типа

1423

Аметов А.С., Сокарева Е.В.

Современная стратегия ведения пациентов с сахарным диабетом (СД) 2–го типа предполагает, помимо долгосрочного гликемического контроля, обязательную коррекцию факторов риска развития макро– и микрососудистых осложнений. Препараты из группы тиазолидиндионов (в частности пиоглитазон) характеризуются мощным сахароснижающим действием, а также способствуют уменьшению выраженности факторов риска осложнений сердечно–сосудистых заболеваний: инсулинорезистентности (ИР), артериальной гипертензии и дислипидемии. ИР рассматривается в настоящее время как основополагающее патофизиологическое нарушение в развитии СД 2–го типа, и, соответственно, коррекция ИР приобретает ведущую роль в терапии СД 2–го типа.
Тиазолидиндионы (ТЗД) разработаны как лекар­ственные средства, улучшающие чувствительность к инсулину. Препараты этой группы являются синтетическими лигандами ядерных –рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом – PPAR (peroxisome proliferator–activated receptor), относящихся к семейству транскрипционных факторов, которые контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в мышцах и жировой ткани. Основной терапевтический эффект ТЗД заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и, как следствие, улучшении утилизации глюкозы. Действие препаратов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, что приводит к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [1]. Под влиянием ТЗД в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экспрессии генов транспортеров глюкозы GLUT–1 и GLUT–4. Кроме того, назначение ТЗД приводит к снижению уровня свободных жирных кислот и уменьшению экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухоли– (ФНО–), которые способствуют развитию инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина –клетками поджелудочной железы [2].
Уменьшение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в крови снижает эффекты липо– и глюкозотоксичности и способствует восстановлению секреторной активности –клеток поджелудочной железы [3]. Возможно, за счет сохранения функции –клеток исследователям удавалось предотвратить развитие СД 2–го типа при наличии инсулинорезистентности. В исследовании Defronzo et al. показано, что прием пиоглитазона в дозе 45 мг/сут. привел к снижению заболеваемости СД 2–го типа на 62%. Что касается лечения СД 2–го типа, пиоглитазон одобрен к применению в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или препаратами сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином (рис. 1). Присутствие такого официального показания пиоглитазона (Амальвии), как комбинированная терапия с инсулином, является существенным преимуществом перед росиглитазоном. Пиоглитазон продемонстрировал высокую эффективность в достижении хорошего гликемического контроля в большом числе плацебо–контролируемых исследований: терапия пиоглитазоном 15 мг/сут. или 30 мг/сут. вместе с изменением образа жизни существенно снижает уровень гликозилированного гемоглобина – на 0,92 и 1,05% соответственно.
Помимо влияния на ИР и гипергликемию ТЗД обладают рядом негипогликемических эффектов, среди которых особое значение имеет воздействие ТЗД на липидный профиль крови. Пиоглитазон (Амальвия) способствует повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижению концентрации триглицеридов [4]. Влияние пиоглитазона на ЛПНП более сложное: глитазоны снижают экспрессию генов, способствующих окислению мелких, плотных ЛПНП, что является ключевым событием в прогрессировании атеросклероза, кроме того, прием пиоглитазона приводит к увеличению содержания более крупных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих менее выраженным атерогенным эффектом [5]. Улуч­шение чувствительности к инсулину может способствовать снижению уровня АД. На самом деле было показано, что снижение АД коррелирует с уменьшением инсулинемии [6]. Другие механизмы действия ТЗД на уровень АД реализуются через улучшение эндотелий–зависимой вазодилатации, регулировку Са–потоков и снижение экспрессии эндотелина–1 [7]. Терапия ТЗД способствует нормализации функции эндотелия и реактивности сосудов. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано замедление прогрессирования атеросклероза под воздействием ТЗД: было доказано, что ТЗД подавляют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов [8].
Таким образом, тиазолидиндионы теоретически отвечают основным требованиям к сахароснижающей терапии, в соответствии с которыми препарат должен не только удерживать уровень гликемии на приемлемом уровне, но и способствовать снижению риска развития макро– и микрососудистых осложнений СД. Препараты из группы ТЗД характеризуются разной химической формулой и, соответственно, обладают различающимися эффектами. К настоящему времени проведено несколько крупных клинических исследований, подтверждающих сахароснижающий и другие положительные эффекты пиоглитазона.
Наиболее значимым исследованием, изучавшим влияние пиоглитазона на риск возникновения осложнений сердечно–сосудистых заболеваний, стало многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое исследование PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events) [9]. В исследование включались пациенты с СД 2–го типа (длительность более 8 лет) и сердечно–сосудистыми заболеваниями. 5238 пациентов были рандомизированы в группы приема пиоглитазона (доза титровалась до максимально переносимой или до 45 мг/сут.) или плацебо в дополнение к имеющейся сахароснижающей терапии и сердечно–сосудистым препаратам. Первичной конечной точкой был комбинированный показатель смертности от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, острый коронарный синдром, хирургическое вмешательство на коронарных артериях или артериях нижних конечностей и ампутация. На фоне приема пиоглитазона в течение 3 лет наблюдалось снижение частоты осложнений ССЗ, в том числе с летальным исходом, на 10%, относительный риск 0,90 (95% ДИ 0,80–1,02, р=0,095). Абсолютный риск развития осложнений ССЗ снизился на 2%. Отмечено снижение смертности от любых причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта на 16% в сравнении с плацебо, относительный риск составил 0,84 (95% ДИ 0,72–0,98, р=0,027). Снижение риска макрососудистых событий не связано с гипогликемическим действием пиоглитазона, о чем может свидетельствовать незначительное снижение HbA1c. Также маловероятно, что разница между группами в уровнях ЛПНП имела клиническое значение. Предполагается, что повышение чувствительности к инсулину на фоне приема пиоглитазона может объяснить связь между терапией и снижением риска развития макрососудистых заболеваний у пациентов с СД, но для подтверждения этого предположения необходимо проведение дальнейших исследований.
В исследовании PROactive было также показано, что назначение пиоглитазона приводит к снижению HbA1c на 0,5%, артериального давления – на 3 мм рт.ст., уровня триглицеридов – на 13% и повышению уровня ЛПВП на 9%. Контроль гликемии был лучше в группе пиоглитазона, чем в группе плацебо, хотя в последней чаще применялись метформин и инсулин. Уменьшение дислипидемии в группе пиоглитазона отмечалось без каких–ли­бо различий между группами в применении липидмодифицирующих средств. В группе пиоглитазона определялось незначительное повышение уровня ЛПНП, что может быть обусловлено изменением в распределении частиц ЛПНП и поэтому не рассматривается в качестве неблагоприятного эффекта. Кроме того, на фоне приема пиоглитазона вынужденный переход на инсулинотерапию наблюдался значительно реже – относительный риск 0,47 (95% ДИ 0,39–0,56, p<0,0001). Снижение риска на 50% может указывать на то, что врачи, которые лечили пациентов в группе плацебо, не имея возможности назначать пиоглитазон, вместо него применяли инсулин, пытаясь улучшить контроль гликемии. В качестве альтернативы можно предположить, что пиоглитазон снижал концентрацию глюкозы в крови ниже порогового значения, при котором назначают инсулин. Наконец, как указывалось выше, пиоглитазон мог оказывать в отношении –клеток специфическое щадящее действие [9].
Результаты PROactive вызвали большое количество вопросов, касающихся клинического применения выводов этого исследования. В данном исследовании пиоглитазон назначался определенной группе пациентов с предшествующими ССЗ, получавшим соответствующее лечение, а также сахароснижающую терапию, что оставляет открытым вопрос о воздействии на риск осложнений ССЗ монотерапии пиоглитазоном и о влиянии пиоглитазона на этот риск при назначении пациентам без ССЗ. Снижение уровней липидов крови на фоне приема пиоглитазона само по себе может оказывать положительное воздействие на риск сердечно–сосудистых осложнений. Несмотря на снижение риска осложнений ССЗ на фоне приема пиоглитазона рекомендовано все же основное внимание уделять гипотензивной и гиполипидемической терапии у данной категории больных. Таким образом, можно ожидать снижение риска осложнений ССЗ у пациентов с СД 2–го типа и ССЗ, с субоптимальным гликемическим контролем, повышенным уровнем АД и ЛПНП и отсутствием ХСН при назначении пиоглитазона (Амальвии) в добавление к имеющейся сахароснижающей терапии [10].
В двойном слепом рандомизированном исследовании CHICAGO (Carotid Intima–Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) также изучался вопрос влияния пиоглитазона на риск развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с СД 2–го типа. Оценивалась возможность снижения прогрессирования толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) сонных артерий, который, как известно, является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений. В исследовании участвовали 462 пациента с СД 2–го типа, компенсируемым диетой или препаратами сульфонилмочевины, или метформином, или их комбинациней, в среднем возрасте 60 лет, со средним уровнем HbA1c 7,4%. Пациентам был назначен пиоглитазон в дозе 15–45 мг/сут. или глимепирид в дозе 1–4 мг/сут., дозу подбирали индивидуально путем титрации препарата до достижения уровня гликемии 7,8 ммоль/л. Длительность наблюдения составила 72 нед. По окончании периода исследования у пациентов, получавших пиоглитазон, показатель ТИМ уменьшился на 0,001 мм, у пациентов на фоне приема глимепирида этот показатель увеличился на 0,012 мм (рис. 2). Разница в абсолютном измерении ТИМ для пиоглитазона в сравнении с глимепиридом была достоверной, р=0,02. За 72 нед. исследования не зарегистрировано ни одного сердечно–сосудистого события с летальным исходом. Уровень HbA1c снизился в среднем на 3% и поддерживался на протяжении всего периода исследования, уровень ЛПВП крови увеличился в среднем на 3,5 мг/дл на фоне приема пиоглитазона. В группе приема глимепирида HbA1c уменьшился на 3% через 16 нед., однако к 72–й нед. лечения уровень гликозилированного гемоглобина поднялся до исходного значения, концентрация холестерина ЛПВН не только не увеличилась, а наоборот, снизилась на 1 мг/дл (все изменения статистически значимы). Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что пиоглитазон (Амальвия) замедляет прогрессирование ТИМ сонных артерий в сравнении с глимепиридом, а также снижает концентрацию HbA1c, поддерживает ее на приемлемом уровне и оказывает положительное воздействие на липидный профиль, повышая концентрацию холестерина ЛПВП [11].
Приблизительно в то же время было завершено исследование PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruc­tion Prospective Evaluation), в котором также изучалось влияние пиоглитазона на сердечно–сосудистый риск. В этом исследовании проводилась оценка скорости прогрессирования коронарного атеросклероза на фоне терапии пиоглитазоном в сравнении с глимепиридом. В исследование были включены 543 пациента в среднем возрасте 60 лет с ишемической болезнью сердца и СД 2–го типа. Средний уровень гликозилированного гемоглобина соответствовал 7,4%. Пациенты были рандомизированно распределены на 2 группы, которым двойным слепым методом были назначены пиоглитазон в дозе 15–45 мг/сут. или глимепирид в дозе 1–4 мг/сут. Всем пациентам исходно и 360 пациентам через 18 мес. лечения было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование с оценкой размеров атером коронарных артерий. Первичной конечной точкой было изменение размеров атеросклеротической бляшки в сравнении с исходными значениями.
В группе приема глимепирида средний объем атеросклеротической бляшки увеличился на 0,73% (95% ДИ 0,33–1,12, р<0,001). На фоне терапии пиоглитазоном отмечалось уменьшение размеров атеросклеротической бляшки на 0,16%, р>0,05 в сравнении с исходными данными и р=0,02 в сравнении с результатами в группе приема глимепирида (рис. 3) [12]. Полученные результаты демонстрируют прогрессирование атеросклероза на фоне лечения глимепиридом и отсутствие прогрессии на фоне терапии пиоглитазоном. Уровень HbA1c снизился в обеих группах в начале исследования, однако поддерживать полученные значения без изменения подобранной дозы препарата удалось только в группе приема пиоглитазона. К концу исследования разница между группами составляла 0,19% в пользу пиоглитазона, р=0,03. Также статистически значимыми оказались различия относительно уровней артериального давления, ЛПВП и триглицеридов (табл. 1).
Несмотря на то, что данное исследование не располагало необходимой мощностью для определения риска больших кардиоваскулярных событий, на всем его протяжении проводились подсчет и оценка этих событий. Комбинированный показатель сердечно–со­судистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта достигал 2,2% в группе приема глимепирида и 1,9% на фоне терапии пиоглитазоном, различия между группами не достигли уровня статистической значимости.
Таким образом, в приведенных исследованиях продемонстрирована способность терапии пиоглитазоном снижать риск развития сердечно–сосудистых осложнений, замедлять прогрессирование ТИМ сонных артерий и атеросклероза. Вопрос о влиянии терапии ТЗД на риск развития осложнений ССЗ не теряет своей актуальности с момента опубликования известного мета–анализа Nissen и Wolski, в котором было выявлено увеличение риска развития инфаркта миокарда на фоне приема росиглитазона (суммарный относительный риск составил 1,43 (95% доверительный интервал 1,03–1,98, р=0,03) в сравнении с группой контроля) [13]. На волне интереса к обсуждаемому вопросу теми же авторами был проведен мета–анализ исследований, имеющих данные об осложнениях сердечно–сосудистых заболеваний на фоне применения пиоглитазона, по результатам которого пиоглитазон ассоциировался с уменьшением риска осложнений ССЗ в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [14]. Дополнитель-ный анализ исследования PROactive показал уменьшение частоты развития повторного инфаркта миокарда [15] и повторного инсульта [16]. На рисунке 4 представлены имеющиеся к настоящему времени данные о риске развития сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии пиоглитазоном.
Эффекты пиоглитазона (Амальвии) на сердеч-но–сосудистую систему могут быть связаны с его воздействием на липидный профиль. Как было показано в исследованиях PROactive и CHICAGO, пиоглитазон значительно снижает уровень триглицеридов (11–15%) и увеличивает уровень ЛПВП (9–14%). Несмотря на то, что пиоглитазон повышает уровень ЛПНП (5–7%), качество ЛПНП меняется в сторону меньшей атерогенности: ЛПНП становятся более крупными и менее плотными. Было проведено несколько исследований, сравнивающих эффекты пиоглитазона и росиглитазона на липидный профиль (табл. 2). Оба препарата увеличивают концентрацию ЛПВП и размер частиц ЛПВП, однако степень увеличения была значительно больше на фоне лечения пиоглитазоном в сравнении с росиглитазоном (14,9 и 7,8% соответственно). Также были отмечены различия в действии указанных препаратов на метаболизм ЛПНП. Терапия пиоглитазоном способствует увеличению общей концентрации ЛПНП, крупных и средних фракций ЛПНП, снижая одновременно уровень мелких ЛПНП. Назначение росиглитазона наоборот снижает общую концентрацию ЛПНП, концентрацию крупных и мелких частиц ЛПНП и увеличивает содержание мелких ЛПНП. Пиоглитазон не оказывает значимых эффектов на содержание аполипопротеинов крови, тогда как терапия росиглитазоном ассоциируется с уменьшением уровня аполипопротеина AI.
В жировой обмен организма вовлечены многие органы и системы. И росиглитазон, и пиоглитазон имеют одинаковые эффекты на экспрессию генов и секреторную активность адипоцитов, разница в их воздействии на липидный профиль крови заключается в различающихся эффектах на уровне печени и плазмы крови [17]. Основное отличие заключается в способности пиоглитазона уменьшать, а росиглитазона – увеличивать концентрацию аполипопротеина CIII в плазме крови [18]. Снижение уровня аполипопротеина CIII приводит к увеличению активности липопротеиновой липазы и, соответственно, увеличению скорости гидролиза триглицеридов и катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов, а также хиломикронов и ЛПОНП [19]. Среди других причин исследователи отмечают полиморфизм и экспрессию гена PPAR2 и различия в фармакодинамике и фармакокинетике пиоглитазона и росиглитазона.
Таким образом, эффективность пиоглитазона в отношении многофакторного контроля СД убедительно и неоднократно доказана. Другой не менее важный, вопрос применения любого препарата – безопасность и побочные эффекты. В обсуждавшемся уже исследовании PROactive подробно разбирались все случаи нежелательных явлений. По данным этого исследования, в группе пиоглитазона было меньше серьезных побочных явлений, чем в группе плацебо. Это различие указывает как на более низкую частоту случаев событий конечных точек, так и на меньшее число серьезных событий. Частота сообщений о сердечной недостаточности в ходе исследования составила 417 случаев в группе пиоглитазона и 302 случая в группе плацебо, р<0,0001. Несмотря на увеличение количества сообщений о сердечной недостаточности в группе пиоглитазона число смертельных случаев в результате сердечной недостаточности было сходным в обеих группах. Отеки без развития сердечной недостаточности наблюдались у 903 пациентов (562 в группе пиоглитазона, 341 – плацебо). Симптомы гипогликемии были отмечены у 726 (28%) человек в группе пиоглитазона и у 528 (20%) – плацебо (р<0,0001), случаи госпитализации по причине гипогликемии – 19 и 11 случаев соответственно (р=0,14). В целом в группе пиоглитазона было госпитализировано меньше пациентов, чем в группе плацебо: 1145 (44%) по сравнению с 1217 (46%). Отсутствовали какие–либо различия в общей частоте развития злокачественных новообразований. Наблюдались некоторые отличия в частоте развития отдельных новообразований. Так, в группе пиоглитазона чаще встречались опухоли мочевого пузыря (14 по сравнению с 6) и реже – рак молочной железы (3 по сравнению с 11), чем в группе плацебо. Не зафиксировано ни одного случая острой гепатотоксичности, хотя отмечалось некоторое снижение уровня АлАТ в группе пиоглитазона по сравнению с небольшим его повышением (8%, с 17 до 38) в группе плацебо. В группе пиоглитазона отмечалось увеличение массы тела в среднем на 3,6 кг, в группе плацебо – на 0,4 кг (р<0,0001) [9].
Таким образом, пиоглитазон, помимо уверенного и длительного сахароснижающего действия, имеет приемлемый уровень безопасности, а также оказывает положительный эффект на липидный профиль крови и риск развития сердечно–сосудистых осложнений. Препарат Амальвия (пиоглитазон) клинически эффективен при лечении СД 2–го типа и рекомендован к применению. На сегодняшний день Амальвия в России является единственным пиоглитазоном, производимым в Европе в соответствии со всеми международными стандартами, что гарантирует высокое качество и безопасность препарата.








Литература
1. Arner P., Free fatty acids–do they play a central role in type 2 diabetes? // Diabetes Obes Metab. – 2001. – Vol. 3. – P. 11–19
2. Bloomgarden Z. Thiazolidinediones // Diabetes Care, Vol. 28, N.2, Feb. 2005, 488–493.
3. Shimabukuro M, Zhou YT, Lee Y, Unger RH. Troglitazone lowers islet fat and restores cell function of Zucker diabetic fatty rats. J Biol Chem. 1998;273:3547–50.
4. Choi D, Kim SK, Choi SH, Ko YG, Ahn CW, Jang Y, Lim SK, Lee HC, Cha BS: Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27:2654–2660, 2004.
5. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG, Chen H, Evans RM. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPAR Cell. 1998;93:229–40.
6. Ogihara T, Rakugi H, Ikegami H, Mikami H, Masuo K. Enhancement of insulin sensitivity by troglitazone lowers blood pressure in diabetic hypertensives. Am J Hypertens. 1995;8:316–20.
7. Satoh H, Tsukamoto K, Hashimoto Y, Hashimoto N, Togo M, Hara M, et al. Thiazolidinediones suppress endothelin–1 secretion from bovine vascular endothelial cells: a new possible role of PPAR on vascular endothelial function. Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:757–63.
8. Law RE, Goetze S, Xi XP, Jackson S, Kawano Y, Demer L, et al. Expression and function of PPAR in rat and human vascular smooth muscle cells. Circulation. 2000;101:1311–8.
9. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J.A et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controled trial. The Lancet Vol.366:1279–89, 2005.
10. Rizza R., Henry R., Kahn R. Commentary on the Results and Clinical Implications of the PROactive Study. Diabetes Care, Vol. 28, N.12, Dec. 2005, 2965–2967.
11. Mazzone T. et al Carotid Intima–Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone JAMA 2006 ;0 :296.21.jok60158–10
12. Nissen S et al. Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation JAMA 2008; 299: 1561–1573.
13. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from the cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356:2457–71.
14. Lincoff AM, Woski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta–analysis of randomized trials. JAM 2007; 298:1180–88
15. Erdmann E., Dormandy J.A., Charbonnel B., et al, «The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction. Results from the PROactive (PROactive 05) study,» Journal of the American College of Cardiology, vol. 49, no. 17, pp. 1772–1780, 2007.
16. Wilcox R., Bousser M–G., Betteridge D.J., et al., «Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04),» Stroke, vol. 38, no. 3, pp. 865–873, 2007
17. Deeg M.A., Tan M.H. Pioglitazone versus Rosiglitazone: Effects on Lipids, Lipoproteins, and Apolipoproteins in Head–to–Head Randomized Clinical Studies. Hindawi Publishing Corporation PPAR Research Volume 2008, Article ID 520465, available at www.hindawi.com
18. Nagashima K., Lopez C., Donovan D., et al., «Effects of the PPAR agonist pioglitazone on lipoprotein metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus,» The Journal of Clinical Investigation, vol. 115, no. 5, pp. 1323–1332, 2005.
19. Ginsberg H.N., Le N.A., Goldberg I.J., et al., «Apolipoprotein B metabolism in subjects with deficiency of apolipoproteins CIII and AI. Evidence that apolipoprotein CIII inhibits catabolism of triglyceride–rich lipoproteins by lipoprotein 6 PPAR Research lipase in vivo,» The Journal of Clinical Investigation, vol. 78, no.5, pp. 1287–1295, 1986.

Ключевые слова статьи: Пиоглитазон, типа, лечении, 2–го, сахарного